Nature动脉粥样硬化新的潜在治疗 [复制链接]

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心血管疾病（Cardiovasculardisease，简称CVD）是当今世界影响人类生存的重大疾病之一，而其主要死因是心肌梗塞（myocardialinfarction）和中风（stroke）。血栓等这些心血管疾病的元凶就是动脉粥样硬化（atherosclerosis），这是一种潜伏期极长的炎症性疾病。因此，动脉粥样硬化的诊断标准和治医院研究的重中之重。动脉粥样硬化斑块（Atheroscleroticplaques）中含有自身抗体，这也是其与自身免疫疾病的连接节点之一。然而，在动脉粥样硬化病理进程中，自身抗体的启动以及应答机制仍旧知之甚少。

年12月2日，来自西班牙的AlmudenaR.Ramiro研究组在Nature上发表题为ALDH4A1isanatherosclerosisauto-antigentargetedbyprotectiveantibodies的文章，通过单细胞测序和蛋白质组学分析的方法发现，在罹患动脉粥样硬化的小鼠和病人中，游离的线粒体脱氢酶（mitochondrialdehydrogenase）ALDH4A1水平显著升高，因此，可以作为潜在的动脉粥样硬化诊断标志物。另外，作者还发现，ALDH4A1抗体可以有效减缓小鼠动脉粥样硬化的发生发展，也可以作为心血管疾病的潜在治疗方式之一。

首先，作者采用高胆固醇高脂食物（high-cholesterolandfat-diet，简称HFD）喂养的Ldlr-/-小鼠的动脉粥样硬化模型为研究对象。作者发现，与喂养正常食物的小鼠相比（Ldlr-/-NormalDiet），喂养高脂食物的小鼠（Ldlr-/-HFD），脾脏生发中心中聚集大量的生发中心B细胞、卵泡辅助细胞（Tfollicularhelpercells）、记忆性B细胞等，而这一现象与血浆中高水平的IgM，IgG，以及低密度脂蛋白抗体正相关。为了进一步研究动脉粥样硬化中生发中心的变化，作者对Ldlr-/-HFD小鼠以及其对照小鼠生发中心的B细胞和浆细胞进行高通量抗体库基因单细胞测序（high-throughputsingle-cellantibodyrepertoiregenesequencing），并发现，动脉粥样硬化可以显著增加体细胞突变和IgG2水平，从而增强生发中心的B细胞应答。

为了进一步确定动脉粥样硬化相关的特异性抗原，作者发现Ldlr-/-HFD小鼠中所获得的抗体中，近三分之一都与动脉粥样硬化斑块起反应，在这些抗体中，A12反应尤为强烈。随着病情发展，A12抗体水平，尤其是胞外游离状态的抗体水平逐渐升高。并且，通过人类样本，作者发现，A12抗体也可以和人类动脉粥样硬化病灶起反应。接下来，作者通过免疫共沉淀的方法，以求精准确定A12抗体所对应的抗原。作者发现，线粒体脱氢ALDH4A1即是此特异性抗原。并且，对于Ldlr-/-HFD小鼠和罹患动脉粥样硬化的病人，血浆的抗ALDH4A1抗体水平和ALDH4A1抗原水平均比对照小鼠显著的提高。

最后，作者研究A12抗体是否可以影响动脉粥样硬化病理进程。作者通过静脉注射的方法给Ldlr-/-HFD小鼠给予A12抗体。12周后，与注射PBS或者IgG2b的对照小鼠相比，注射了A12抗体的小鼠，其动脉粥样硬化斑块的范围更小，血浆中游离的胆固醇和低密度脂蛋白水平也更低。尤其值得注意的是，通过高通量定量蛋白质组学和代谢组学的方法，作者发现注射A12抗体的小鼠，肝脏中碳水化合物代谢，氨基酸和脂类代谢，以及炎症相关的蛋白质水平都发生了明显变化，尤其是甘油三酯代谢途径相关分子，均发生明显下调。

综上所述，作者通过高通量手段发现了多种与动脉粥样硬化相关的抗体，并且确定了A12抗体以及其对应抗原ALDH4A1可以作为这一疾病的诊断和治疗工具之一。当然了，作者也提到，ALDH4A1的来源仍旧不得而知，这可以作为研究动脉粥样硬化等心血管疾病病理等切入口之一。